Velcade mises en garde et précautions

Velcade mises en garde et précautions

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non traités jusque-là.
En association avec une chimiothérapie standard et une transplantation de cellules souches chez les patients adultes atteints de myélome multiple.

Traitement des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant/réfractaire de stade III ou IV ayant reçu au moins un traitement antérieur, et chez lesquels une translocation t (11; 14) (q13; q23) ou une surexpression de la cycline D1 a été mise en évidence avant le début du traitement par bortézomib. Ce médicament est destiné uniquement aux patients chez lesquels une transplantation de cellules souches ne peut pas être réalisée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Velcade ne doit être initié et administré que sous le contrôle d’un médecin qualifié et expérimenté dans l’utilisation des agents chimiothérapeutiques cytostatiques.
Velcade peut être administré par voie intraveineuse (1 mg/ml) ou sous-cutanée (2.5 mg/ml). Voir «Remarques particulières» pour la préparation de la solution injectable et la manipulation.

Schéma posologique

Velcade est administré lors d’un cycle thérapeutique de trois semaines à raison de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine sur une période de deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11; intervalle minimum de 72 heures entre deux doses) suivi d’une pause thérapeutique de 10 jours. La durée du traitement associé est variable (voir ci-dessous).
Myélome multiple – Patients non traités précédemment, en association avec le melphalan et la prednisone
En plus de Velcade, le melphalan oral (à raison de 9 mg/m² de surface corporelle) et la prednisone orale (à raison de 60 mg/m² de surface corporelle) sont administrés les jours 1–4 d’un cycle sur deux (cycles 1, 3, 5, 7).
Les 8 premiers cycles de Velcade selon le schéma ci-dessus sont suivis de 10 autres cycles, au cours desquels Velcade n’est administré plus qu’une fois par semaine les jours 1 et 8 de chaque cycle. La posologie du melphalan et de la prednisone reste la même qu’au cours des 8 premiers cycles.
Myélome multiple – traitement d’induction avant une transplantation de cellules souches
Velcade est administré en association à une chimiothérapie standard (voir l’information professionnelle correspondante pour les dosages) au cours de 3–4 cycles thérapeutiques (pause thérapeutique de 10–18 jours).
Myélome multiple et lymphome à cellules du manteau – Patients récidivants/réfractaires
Velcade est administré selon le schéma ci-dessus. Les patients montrant une réponse complète devraient recevoir deux cycles supplémentaires de Velcade. Il est recommandé que les patients répondeurs mais n’obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par Velcade. Les expériences de répétition du traitement sont limitées.

Ajustement de la posologie en raison d’effets indésirables

Dans les neuropathies périphériques de grade 1 (avec douleurs) ou de grade 2, la posologie doit être réduite à 1,0 mg/m² ou le schéma de traitement doit être passé à 1,3 mg/m² une fois par semaine.
En cas de survenue d’une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleurs ou de grade 3, le traitement doit être arrêté jusqu’à disparition des symptômes. Ensuite le traitement doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg/m² une fois par semaine.
Lors de neuropathies de grade 4 et/ou de neuropathies autonomes sévères, le traitement par Velcade doit être interrompu.
Lors de toxicités non hématologiques de grade 3 ou de toxicités hématologiques de grade 4: le traitement doit être interrompu jusqu’à disparition des symptômes. Puis il peut être réinitialisé à une dose réduite (1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). Si les symptômes de toxicité ne disparaissent pas, l’arrêt du traitement par Velcade doit être envisagé.
Ajustements de la posologie en raison d’effets hématologiques indésirables – en association avec le melphalan et la prednisone
Avant de débuter un nouveau cycle thérapeutique, le compte de thrombocytes devrait être =70× 109/l et l’ANC =1,0× 109/l.
En cas d’apparition d’une neutropénie durable de grade 4 ou d’une thrombocytopénie ou thrombocytopénie avec saignements déjà observées au cycle précédent, une réduction de la dose de melphalan de 25% devrait être prise en considération.
En cas de compte de thrombocytes =30× 109/l ou d’ANC =0,75× 109/l le jour de prise de Velcade (à l’exception du jour 1), la dose de Velcade ne devrait pas être donnée. Le traitement par Velcade peut être repris dès que les valeurs sanguines se sont rétablies.
Si plusieurs doses de Velcade n’ont pas été données au cours d’un cycle (=3 doses pendant le traitement deux fois par semaine ou =2 doses pendant le traitement hebdomadaire), la dose de Velcade devrait être réduite d’un niveau (de 1,3 mg/m² à 1,0 mg/m² ou de 1,0 mg/m² à 0,7 mg/m²).
Pour plus d’informations sur le melphalan et la prednisone, consulter l’information professionnelle de ces produits.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants
L’efficacité et la sécurité de Velcade en pédiatrie n’ont pas été étudiées et son emploi n’est donc pas recommandé.

Patients âgés
Il n’existe aucun élément suggérant que des ajustements de posologie soient nécessaires chez les patients âgés. Une sensibilité accrue ne peut cependant pas être exclue chez certains patients âgés.
Patients présentant une fonction rénale altérée
On ne dispose que de peu de données chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n’a pu être établie entre les taux plasmatiques et la clairance de la créatinine chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale. Aucune corrélation n’a pu être établie non plus entre l’inhibition de l’activité du protéasome et la clairance de la créatinine. L’expérience dont on dispose est très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, surtout si la clairance de la créatinine est =20 ml/min. Une réduction de la dose doit être envisagée.
Comme une dialyse peut diminuer la concentration de Velcade, le médicament, pour autant qu’il soit nécessaire à des patients dialysés, devrait être administré après la dialyse.

Patients présentant un trouble de la fonction hépatique
Pour les patients présentant un trouble hépatique léger, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire. Ils devraient suivre le dosage recommandé. Pour les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère, le traitement doit être commencé à une dose réduite de 0,7 mg/m² pendant le premier cycle. Une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction de la dose à 0,5 mg/m² peut ensuite être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au bortézomib, au bore ou à l’excipient.

Mises en garde et précautions

L’administration intrathécale de Velcade a entraîné des décès. Velcade est exclusivement réservé à une administration intraveineuse et sous-cutanée et ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Les numérations de formule sanguine (NFS) et plaquettaire, ainsi que les paramètres de laboratoire comme sodium, potassium, calcium, créatinine et enzymes hépatiques, doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement par Velcade.
Dans le cadre des études cliniques, on a observé à diverses reprises des chutes graves des taux de sodium, potassium et calcium dans le plasma. Les troubles d’électrolytémie doivent être corrigés afin d’être cliniquement convenables.
Neuropathie périphérique (NP)

Le traitement par Velcade est très fréquemment associé à une neuropathie périphérique, essentiellement sensorielle. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensorielle ont été rapportés.
Les patients présentant une neuropathie grave pré-existante ne doivent être traités par Velcade qu’après une analyse rigoureuse des risques-bénéfices encourus (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Il est recommandé que les patients soient attentivement surveillés pour les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur neuropathique ou faiblesse.
Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée devraient passer un examen neurologique. Pour les modifications de la posologie et du schéma thérapeutique de Velcade, voir «Posologie/Mode d’emploi». Une amélioration ou une disparition complète de la neuropathie périphérique a été observée chez 51% des patients atteints de myélome multiple présentant une neuropathie périphérique de grade =2 de phase III, ainsi que chez 71% des patients présentant une neuropathie de grade 3 ou 4; de phase II.
En plus de la neuropathie périphérique, une neuropathie autonome peut également contribuer en partie à certains effets indésirables, comme par exemple une hypotension orthostatique et une constipation grave avec iléus. À l’heure actuelle, il n’existe que peu d’indications sur une neuropathie autonome et sa contribution aux effets indésirables.

Crises d’épilepsie

On a signalé de façon occasionnelle l’apparition de crises convulsives sans qu’il existe une anamnèse de convulsions ou d’épilepsie. Une surveillance particulière est nécessaire si l’on traite des patients présentant des risques de crises convulsives.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
La survenue d’un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est rare. Celui-ci se caractérise par des céphalées, des troubles de la conscience, des troubles visuels pouvant aller jusqu’à la cécité et des convulsions. Ce syndrome s’accompagne souvent d’une hypertension artérielle. Une IRM doit être pratiquée pour élucider le diagnostic. En présence d’un SEPR, le traitement doit être arrêté. Il n’existe aucune donnée sur la reprise de l’administration du bortézomib chez les patients ayant souffert par le passé d’un SEPR.

Hypotension
Le traitement par Velcade peut être associé à une hypotension orthostatique/posturale. Dans la plupart des cas, cet effet est de sévérité légère à modérée, et est observé pendant tout le traitement. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent des étourdissements, des sensations de torpeur ou des épisodes de syncopes. La prudence est recommandée chez les patients avec syncopes/hypotonie orthostatique dans l’anamnèse, en particulier chez les patients qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. Une adaptation posologique d’une médication anti-hypertensive et une réhydratation devraient être effectuées et la prise de minéralcorticoïdes et/ou de sympathomimétiques devrait être envisagée.
Troubles cardiaques
L’apparition ou l’aggravation d’une insuffisance cardiaque décompensée et/ou une diminution nouvelle de la fraction rejetée par le ventriculaire gauche a été observée chez des patients traités par le bortézomib. Dans une étude de phase III (traitement par Velcade vs déxaméthasone lors de myélome multiple), une insuffisance cardiaque s’est manifestée chez 7 (2%) des 331 patients atteints de myélome multiple dans le groupe Velcade et chez 3 (<1%) des 332 patients atteints de myélome multiple dans le groupe dexaméthasone. Une rétention liquidienne pourrait indiquer une insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risques ou des maladies cardiaques pré-existantes devraient être surveillés soigneusement.
Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d’allongements des intervalles QT, une relation causale n’a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand Velcade est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l’intervalle QT.
Troubles rénaux
Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Ces patients doivent être surveillés très étroitement.

Syndrome de lyse tumorale

Le bortézomib étant une substance cytotoxique et pouvant tuer très vite les plasmocytes malins, les complications d’un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de lyse tumorale sont ceux qui avaient une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.
Patients présentant un trouble hépatique
le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L’exposition au bortézomib est élevée chez les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère. Ces patients devraient suivre un traitement par doses de bortézomib réduites et faire l’objet d’un suivi strict en matière de toxicité (voir les «Instructions spéciales pour le dosage» sous «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
De rares cas d’insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d’hyperbilirubinémie et d’hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l’arrêt de Velcade. On ne dispose que d’informations limitées sur la reprise de l’administration de Velcade chez ces patients.

Troubles pulmonaires

Chez les patients sous traitement par Velcade, il y a eu de rares cas de maladies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d’étiologie inconnue, comme par ex. pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrom ou ARDS). Quelques-uns de ces cas ont eu une issue fatale. Une grande partie de ces rapports venait du Japon. En cas de maladies pulmonaires apparaissant nouvellement ou s’aggravant, un examen diagnostique immédiat doit être effectué et les patients devraient être traités en conséquence.
Avant le début du traitement une radiographie du thorax devrait être effectuée. Celle-ci sert à déterminer si d’autres examens diagnostiques devraient être faits. En outre des modifications pulmonaires potentielles peuvent être constatées après le traitement.
La prudence est recommandée en cas d’administration d’antidiabétiques oraux.
Chez les patients prenant des antidiabétiques oraux, une surveillance étroite des taux de glycémie et un ajustement de la dose des antidiabétiques sont indiqués.
La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante de médicaments susceptibles de causer une neuropathie périphérique ou un abaissement de la pression sanguine.

Interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP) et un substrat du CYP 1A2, 2C9, 2C19 et 3A4.
Comme le CYP2D6 ne joue qu’un rôle limité (7%) dans le métabolisme du bortézomib, on ne s’attend pas à ce que le phénotype des métaboliseurs lents du CYP2D6 influence la disposition totale du bortézomib.
Influence des inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4
Rifampicine:
Sur la base des données de 6 patients, une réduction moyenne de l’AUC du bortézomib d’environ 45% a été observée lors de la prise concomitante de rifampicine. L’utilisation concomitante de bortézomib et d’inducteurs puissants du CYP3A4 n’est donc pas recommandée, puisque son efficacité peut s’en trouver réduite. Exemples d’inducteurs du CYP3A4: rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis.
La prise concomitante de dexaméthasone n’a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique du bortézomib.
Kétoconazole:
Sur la base des données de 12 patients, une augmentation de l’AUC du bortézomib de 35% (CI90% [3,2–77,2]) a été observée lors de la prise concomitante de kétoconazole. Une surveillance très étroite est nécessaire chez les patients qui reçoivent le bortézomib en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. le kétoconozale, le ritonavir).
Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l’effet de l’oméprazole – puissant inhibiteur du CYP2C19 – sur la pharmacocinétique du bortézomib a été étudié. Sur la base des données de 17 patients, il n’y a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib.
La prudence est également conseillée en cas d’association du bortézomib avec des substrats du CYP3A4 ainsi qu’avec les antidiabétiques oraux.

Grossesse/Allaitement
Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à Velcade n’est disponible.
La fertilité chez l’animal est entravée. Des études chez l’animal n’ont pas été effectuées pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Le bortézomib est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une patiente devient enceinte au cours d’un traitement par Velcade, le médecin doit être contacté immédiatement. Il est nécessaire que la patiente soit informée des risques potentiels pour le foetus.
Il n’a pas été établi si Velcade passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter au cours d’un traitement par Velcade.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Le traitement par Velcade peut entraîner de la fatigue, des vertiges, des syncopes, une hypotension orthostatique ou une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu’ils utilisent des machines ou lorsqu’ils conduisent.

Effets indésirables

Dans le cadre d’études cliniques, 3385 patients ont été traités par Velcade. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient les suivants: nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l’appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves occasionnels sont insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement des neuropathies autonomes.
Les effets indésirables observés au cours des études cliniques ou au cours des expériences post-marketing en rapport avec l’utilisation de Velcade sont énumérés ci-dessous.
La fréquence est définie comme suit:
très fréquent (=1/10), fréquent (de =1/100 à <1/10), occasionnel (de =1/1’000 à <1/100), rare (de =1/10’000 à <1/1’000), très rare (<1/10’000), inconnu (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Infections

Fréquent: zona (y compris diffus et ophtalmique), pneumonie, infection, herpès, infection fongique.
Occasionnel: infection virale, infection bactérienne, septicémie (y compris choc septique), bronchopneumopathie, infection à virus de l’herpès, méningoencéphalite herpétique, bactériémie (incluant staphylocoque), orgelet, grippe, cellulite, infection liée au dispositif, infection cutanée, infection de l’oreille, infection à staphylocoque.
Rare: méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d’Epstein-Barr, herpès génital, infection dentaire, amygdalite, mastoïdite, syndrome de fatigue post-virale.
Très rare: leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
* De très rares cas d’infections à virus John-Cunningham (infections à virus JC) de causalité inconnue, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par Velcade.
Tumeurs malignes
Rare: tumeur maligne, carcinome des cellules rénales, formation d’une masse, mycosis fongoïde, tumeur bénigne.

Sang et système lymphatique

Très fréquent: thrombopénie (31%), neutropénie (18%), anémie (17%), leucopénie (10%).
Fréquent: lymphopénie.
Occasionnel: pancytopénie, neutropénie fébrile, coagulopathie, leucocytose, lymphadénopathie.
Rare: coagulation intravasculaire disséminée, thrombocytose, syndrome d’hyperviscosité, purpura thrombocytopénique, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire.

Système immunitaire

Occasionnel: angio-œdème, réaction d’hypersensibilité.
Rare: choc anaphylactique, réaction médiée par le complexe immun de type III, syndrome d’activation macrophagique.

Troubles endocriniens

Occasionnel: hyperthyroi¨disme, sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique.
Rare: syndrome de Cushing, hypothyroïdisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: baisse de l’appétit (17%).
Fréquent: déséquilibre électrolytique, déshydratation, anomalies enzymatiques, hyperuricémie.
Occasionnel: syndrome de lyse tumorale, retard staturo-pondéral, hypoglycémie, hyperglycémie, diabète, rétention hydrique.
Rare: acidose, surcharge hydrique, hypovolémie, trouble métabolique, carence en complexe vitaminique B, carence en vitamine B12, goutte, augmentation de l’appétit, intolérance à l’alcool.

Troubles psychiatriques

Fréquent: fluctuations de l’humeur, troubles anxieux, troubles du sommeil.
Occasionnel: troubles psychiques, hallucinations, troubles psychotiques, confusion, impatience.
Rare: suicidalité, rêves anormaux, troubles de l’adaptation, délire, baisse de la libido.
Système nerveux
Très fréquent: neuropathie périphérique (23%), neuropathie sensorielle périphérique (15%), dysesthésie (15%), névralgie (12%).
Fréquent: neuropathie motrice périphérique, perte de conscience (y compris syncopes), céphalées, vertiges, troubles du goût, léthargie.
Occasionnel: tremblement, neuropathie périphérique sensori-motrice, ataxie, dyskinésie, altération de la mémoire, encéphalopathie, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), trouble de l’équilibre, neurotoxicité, convulsion, névralgie post-herpétique, troubles de l’élocution, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, troubles de l’attention, réflexes anormaux, parosmie.
Rare: hémorragie intracrânienne, œdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, coma, paralysie cérébrale, paralysie, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, lésion de la racine des nerfs, compression de la moelle épinière, trouble cognitif, parésie, pré-syncope, hyperactivité psychomotrice, déséquilibre du système nerveux autonome, neuropathie autonome, dysfonctionnement moteur, radiculite, troubles du système nerveux, salivation, hypotonie.

Yeux

Fréquent: gonflement palpébral, vision anormale, conjonctivite.
Occasionnel: hémorragie oculaire, infection de la paupière, inflammation oculaire, hyperémie oculaire, diplopie, sécheresse oculaire, irritation oculaire, douleurs oculaires, augmentation de la sécrétion lacrymale, écoulement oculaire.
Rare: baisse visuelle (allant jusqu’à la cécité), lésion cornéenne, exophtalmie, rétinite, scotome, trouble oculaire (incluant la paupière), dacryoadénite acquise, photophobie, photopsie, neuropathie optique.
Oreille et oreille interne
Fréquent: vertige.
Occasionnel: dysacousie (y compris acouphènes), altération de l’audition (jusqu’à et incluant surdité), gêne auditive.
Rare: hémorragie de l’oreille, névrite vestibulaire.

Cœur

Fréquent: tachycardie.
Occasionnel: tamponnade cardiaque, arrêt cardiorespiratoire, fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), insuffisance cardiaque (incluant insuffisance ventriculaire gauche et droite), arythmie, palpitations, angor, péricardite, cardiomyopathie, dysfonction ventriculaire, bradycardie.
Rare: flutter auriculaire, infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), bloc atrio-ventriculaire, torsade de pointes, angor instable, insuffisance des artères coronaires, insuffisance du ventricule gauche, insuffisance mitrale, arrêt sinusal, allongement de l’intervalle QT/anomalie de l’onde T à l’électrocardiogramme.

Vaisseaux

Fréquent: hypotension, hypotension orthostatique, hypertension.
Occasionnel: thrombose veineuse profonde, thrombophlébite (y compris superficielle), hémorragie, collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), phlébite, bouffée de chaleur, hématome, insuffisance circulatoire périphérique, vascularite.
Rare: embolie périphérique, lymphœdème, pâleur, érythromélalgie, vasodilatation, dyschromie veineuse, insuffisance veineuse.
Organes respiratoires (affections respiratoires, thoraciques et médiastinales)
Fréquent: dyspnée, épistaxis, infections des voies respiratoires inférieures/supérieures, toux.
Occasionnel: embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire (y compris aigu), bronchopneumopathie chronique obstructive, hypoxémie, congestion du tractus respiratoire, hypoxie, bronchopneumopathie, pleurésie, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante.
Rare: insuffisance respiratoire, pneumothorax, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, atélectasie, hypertension pulmonaire, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumonie, alcalose respiratoire, tachypnée, fibrose pulmonaire, hypocapnie, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, constriction de la gorge, gorge sèche, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, irritation de la gorge.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: vomissement et nausées (37%), diarrhée (30%), constipation (20%) .
Fréquent: hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse), dyspepsie, stomatite, distension abdominale, douleur oropharyngée, iléus, gêne abdominale, douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales), affection buccale, flatulence.
Occasionnel: hématémèse, gonflement labial, ulcération orale, entérite, gastrite, inflammation gastro-intestinale, saignement gingival, reflux gastro-œsophagien, dysphagie, colite, colite ischémique, syndrome du côlon irritable, affections gastro-intestinales, trouble de la motilité gastro-intestinale, trouble de la glande salivaire.
Rare: pancréatite (y compris chronique), pancréatite aiguë, péritonite, œdème de la langue, ascites, chéilite, œsophagite, incontinence fécale, perforations et ulcères gastro-intestinaux, atonie du sphincter anal, fécalome, écoulement rectal, vésicules oropharyngées, douleur labiale, parodontite, fissure anale, modification du transit intestinal, proctalgie, fèces anormales, malformation gastro-intestinale.

Foie et bile

Fréquent: élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT).
Occasionnel: hépatotoxicité, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, cholestase, augmentation de la phosphatase alcaline, anomalies du bilan fonctionnel hépatique, augmentation des transaminases ?-GT, hyperbilirubinémie.
Rare: défaillance hépatique, hépatomégalie, syndrome de Budd-Chiari, hémorragie hépatique, cholélithiase.

Peau

Très fréquent: éruption cutanée (11%).
Fréquent: prurit, érythème, dermatite, sécheresse cutanée.
Occasionnel: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, urticaire, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), troubles de la pilosité, pétéchie, ecchymose, lésion cutanée, purpura, nodule cutané, psoriasis, hyperhidrose, sueurs nocturnes, acné, cloque de sang, troubles de la pigmentation.
Rare: toxidermie, réaction cutanée, infiltration lymphocytaire de Jessner, syndrome d’érythrodyesthésie palmo-plantaire, hémorragie sous-cutanée, livedo réticulaire, induration cutanée, sueurs froides, syndrome de Sweet, érythrose, nodules, réaction de photosensibilisation, séborrhée, ichtyose, troubles des ongles.

Système musculo-squelettique

Fréquent: spasmes musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire, douleurs dans l’appareil moteur, douleurs musculaires, douleurs articulaires, douleurs osseuses, dorsalgies.
Occasionnel: contractions fasciculaires, gonflement articulaire, arthrite, raideur articulaire, myopathie, sensation de lourdeur.
Rare: rhabdomyolyse, syndrome de l’articulation temporo-mandibulaire, fistules, épanchement articulaire, douleurs dans la mâchoire, infection et inflammation de la musculature squelettique et des tissus conjonctifs, troubles osseux, dactylite, kyste synovial.

Reins et voies urinaires

Fréquent: troubles de la fonction rénale, élévation de la créatinine.
Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale chronique, infections urinaires, hématurie, rétention urinaire, dysurie, troubles mictionnels, protéinurie, azotémie, oligurie, pollakiurie.
Rare: irritation vésicale, baisse de la clairance de la créatinine, baisse du taux de filtration glomérulaire, anomalies du bilan fonctionnel rénal.
Système de reproduction et sein
Occasionnel: hémorragie vaginale, douleur génitale, dysfonctionnement érectile.
Rare: prostatite, trouble testiculaire, affections des seins chez la femme, sensibilité épididymaire, épididymite, douleur pelvienne, ulcération vulvaire.

Troubles généraux et réactions au site d’injection

Très fréquent: fièvre (15%), fatigue (24%), asthénie (11%).
Fréquent: œdème (y compris périphérique), frissons, douleurs, affection des muqueuses, réaction au site d’injection, malaise, perte de poids.
Occasionnel: altération de l’état général, œdème du visage, douleur thoracique, troubles de la démarche, sensation de froid, extravasation, complication liée au cathéter, soif, gêne thoracique, sensation de changement de la température corporelle, douleur au point d’injection, prise de poids.
Rare: décès (y compris soudain), syndrome de défaillance multiviscérale, amylose, hémorragie au point d’injection, hernie, phlébite au point d’injection, retard à la cicatrisation, inflammation, sensibilité au toucher, ulcère, irritabilité, douleur thoracique non cardiaque, douleur au niveau du cathéter, sensation de corps étranger.
Réactivation du virus Herpes Zoster
Chez les patients traités avec Velcade, le médecin devrait envisager une prophylaxie antivirale. Dans l’étude de phase III sur des patients dont le myélome multiple n’avait pas été traité précédemment, l’incidence de la réactivation de l’Herpes Zoster était plus fréquente chez les patients qui avaient été traités par l’association VcMP que chez les patients qui avaient été traités par MP (14% contre 4%). 26% des patients dans le groupe VcMP ont reçu un agent antiviral à titre prophylactique. 17% des patients du groupe VcMP, qui n’avaient pas reçu de prophylaxie antivirale, ont eu une manifestation de l’Herpes Zoster, contre 3% des patients qui avaient reçu une prophylaxie antivirale.

Surdosage

L’apparition aiguë d’une hypotension symptomatique et d’une thrombocytopénie avec issue fatale a été observée et mise en relation chez des patients ayant reçu plus du double de la dose recommandée.
Il n’y a pas d’antidote spécifique connu à un surdosage de Velcade. Dans le cas d’un surdosage, les paramètres vitaux du patient devraient être surveillés et les mesures appropriées pour stabiliser la pression sanguine (comme administration de fluide, de médicaments hypertensifs et/ou inotropes) et maintenir la température corporelle devraient être prises.

Mécanisme d’action/Propriétés pharmacodynamiques

Le bortézomib est un inhibiteur sélectif réversible du protéasome et inhibe l’activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l’ubiquitine. Cette voie de dégradation joue un rôle essentiel dans l’organisation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l’homéostasie à l’intérieur des cellules. L’inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l’intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.
Expérimentalement on a pu montrer que le bortézomib est cytotoxique in vitro sur une variété de types de cellules cancéreuses. Le bortézomib entraîne in vivo une diminution de la croissance tumorale dans les modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.
Des données recueillies dans des modèles in vitro, ex vivo et animaux indiquent que le bortézomib augmente la différenciation et l’activité des ostéoblastes et inhibe la fonction des ostéoclastes. Des effets correspondants ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple souffrant de maladies ostéolytiques avancées et ayant été traités par le bortézomib.

Efficacité clinique

Etudes cliniques chez des patients atteints de myélome multiple non traité précédemment
Dans une étude comparative ouverte de phase III (3e analyse intermédiaire), 682 patients ont été traités soit par le melphalan (9 mg/m²) + la prednisone (60 mg/m²) (MP, n= 338), soit par l’association bortézomib (1,3 mg/m²) + melphalan + prednisone (VcMP, n= 344) pendant un maximum de 18 cycles. La dose de bortézomib médiane par cycle était en moyenne de 8,3 mg/m² au cours des 8 premiers cycles et de 4 mg/m² dans les cycles 9 à 18. Le suivi a duré 16 mois (médiane).
L’âge médian des patients était de 71 ans. Un tiers d’entre eux avaient un index de performance Karnofsky =70 et 5% des patients avaient une clairance à la créatinine =30 ml/min.
Le résultat primaire visé était le temps jusqu’à la progression de la maladie (Time to Progression = TTP), les résultats secondaires étaient entre autres le taux de réponse global, la survie sans progression (Progression-free Survival = PFS) et le taux de survie global.
En ce qui concerne le résultat primaire (TTP) le groupe VcMP montrait un avantage significatif par rapport au groupe MP: 631 vs 456 jours, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Il y avait aussi une différence significative dans la survie sans progression (PFS) avec 556 vs 425 jours, HR 0,609 (0,486; 0,763); p= 0,0001.
Au moment de l’analyse intermédiaire préalablement définie, le résultat primaire TTP a été atteint et le traitement par VcMP a été proposé aux patients du groupe d’étude MP. Le suivi médian s’élevait à 16,3 mois.
Une analyse finale de la survie a été réalisée en présence d’un suivi médian de 60,1 mois. Dans le groupe VcMP, un avantage de survie statistiquement significatif (HR 0,695; p= 0,00043) a continué à être observé. La survie médiane du groupe MP a été estimée à 43,1 mois et celle du groupe VcMP à 56,4%. Au moment de l’actualisation, 51,2% des patients du groupe VcMP étaient morts contre 62,4% des patients du groupe MP.
Le taux de réponse complète de 30% vs 4% (Odds Ratio 11,2) et le taux de réponse global de 71% vs 35% étaient meilleurs dans le groupe VcMP. La réponse au traitement par VcMP s’est produite après 1,4 mois dans le groupe VcMP et après 4,2 mois dans le groupe MP; elle s’est révélée durable (médiane 19,9 mois dans le groupe VcMP, 13,1 mois dans le groupe MP).
Dans l’analyse de la qualité de vie, on n’a pas observé de différence entre les deux traitements.

Patients candidats pour une transplantation de cellules souches

Deux études ouvertes comparatives de phase III (MMY-3003, IFM-2005-01) comptant 1315 patients (femmes et hommes jusqu’à 65 ans atteints de myélome multiple non traité précédemment [stade II ou III selon la classification de Durie-Salmon] et ECOG PS de 0 à 3). Les patients ont reçu soit un traitement d’induction comprenant VELCADE (n=657), soit un traitement d’induction sans VELCADE (n=658).
Le groupe traité avec VELCADE disposait d’une meilleure PFS et avait des meilleurs taux de réponse post-transplantation et postinduction en comparaison au groupe de traitement sans VELCADE.